Yeni metformin Schiff bazı kompleksleri: sentezi, karakterizasyonu ve anti-kanser özelliklerinin incelenmesi

Abstract

Sis-platin 1978 yılından beri kullanılan ve en çok tercih edilen anti-kanserojenik kemoterapi ajanlarından biri olup, iyi bilinen bir koordinasyon bileşiğidir. Bununla birlikte sis-platinin sahip olduğu dezavantajlar, kanser tedavisinde araştırmaların yeni koordinasyon bileşiklerine odaklanmasına neden olmuştur. Metformin biguanidin türevidir ve uzun yıllardır tip 2 diyabet hastalığında insülin direncine karşı kullanılmaktadır. Metformin ile ilgili anti-kanser çalışmalarıda uzun yıllardır literatürde üzerinde çalışılan konular arasında bulunmaktadır. Sunulan tez çalışmasında, yeni potansiyel anti-kanser ajanı olarak metforminin Schiff bazı bileşikleri, farklı başlangıç maddeleri kullanılarak yeni şelat yapıcı çok dişli ligandlar olarak hazırlanması, amaca yönelik farklı metal tuzları ile komplekslerinin sentezlenmesi, karakterize edilmesi ve meme kanserinde anti-kanser etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmada ilk aşama olarak metformin ile 4, 4′-metilenbis (2-hidroksibenzaldehit) ve 3-metoksisalisilaldehid (orto-vanilin) bileşikleri reaksiyona sokularak, yeni tip (E, E)-1, 1′-(metilenbis(2-hidroksi-5, 1-fenilen))bis (metaniliden)bis(N, N-dimetilbiguanidin) [Met-Da] ve (E)-2-(6-(dimetilamino)-4-((2-hidroksi-3-metoksibenziliden)amino)-1,6-dihidroksi-1,3,5-triazin-2-yil)-6-metoksi fenol [Met-Ov] Schiff bazı ligandları şelat yapıcı polidentat ligandlar olarak sentezlenmiştir. Komplekslerin hazırlanmasında ise Cu(II), Pd(II) ve Ni(II) iyonlarının klorür tuzları kullanılmıştır. Hazırlanan ligandlar ve bunların metal komplekslerinin yapısı FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektrometresi ve elementel analiz verileri kullanılarak moleküler olarak karakterize edilmiştir. Metformin içerikli hazırlanan ligandların ve ilgili komplekslerinin anti-kanser etkileri MCF-7 insan meme kanseri ve HUVEC insan umbilikal ven endotel hücrelerinde belirlenmiştir. In vitro gerçekleştirilen çalışmalarda, hücre canlılığının ve apoptotik etkinin belirlenmesi için sırasıyla WST-1 analizi ve Akridin oranj boyama yöntemleri kullanılmıştır. Metformin Schiff bazı ligandları ılımlı reaksiyon şartlarında yüksek verimlerle sentezlenebilmiştirler. 1. ve 2. sıra geçiş metallerinden kare düzlem yapı oluşturmaya yatkın d8 ve d9 elektronik konfigürasyonuna ve iyonlarla hedeflenen anti-kanser özelliğe sahip metal-şelat komplekleri yeterli verimlilikte hazırlanmıştırlar. Elde edilen deneysel verileri yeni sentezlenen ligandların ve Cu, Pd, Ni komplekslerinin MCF-7 hücreleri üzerinde sitotoksik ve apoptotik etkisi olduğunu göstermiştir. Ayrıca, metal komplekslerinin Schiff bazlarına göre MCF-7 hücrelerinde daha etkin ve DNA hasarına yol açarak apoptotik ölüme neden olduğu görüntülenmiştir.

Cis-platin is one of the most preferred anti-carcinogenic chemotherapy agents used since 1978 and is a well-known coordination compound. However, the disadvantages of cis-platin have led research in cancer treatment to focus on new coordination compounds. Metformin is a derivative of biguanidine and has been used against insulin resistance in type 2 diabetesfor many years. In anti-cancer studies on metformin, it has been among the topics studied in the literature for many years. In the presented thesis, it was aimed to prepare Schiff base metal compounds of metformin as new potential anti-cancer agents. New chelating multi-toothed ligands have been synthesed using different starting materials, complexed with different metal salts, characterized and determed the anti-cancer effects in breast cancer. In the first step, metformin was reacted with 4,4′-methylenebis (2-hydroxybenzaldehyde) and 3-methoxy salicylaldehyde (ortho-vanillin) respectively for preparing (E, E) -1, 1 ′ (methylenebis (2-hydroxy-) 5, 1-phenylene)) bis (methanylidene) bis (N, N- dimethylbiguanidine) [Met-Da] and (E)-2-(6- (dimethylamino)-4 ((2-hydroxy-3- methoxybenzylidene) amino)-1, 6-dihydroxy-1, 3, 5 triazin-2 -yl)-6-methoxyphenol [Met-Ov] as new type chelating polydentate Schiff base ligands . Chloride salts of Cu (II), Pd (II) and Ni (II) ions were used in the preparation of the complexes. The prepared ligands and the structure of their metal complexes were characterized molecularly using FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectrometry and elemental analysis data. Anti-cancer effects of metformin-containing ligands and related complexes were determined in MCF-7 human breast cancer and HUVEC in human umbilical vein endothelial cells. In the in vitro studies, WST-1 analysis and Acridine orange staining methods were used to determine cell viability and apoptotic effect, respectively. Metformin Schiff base ligands were synthesized with high yields under mild reaction conditions. Metal-chelat complexes with d8 and d9 electronic configurations, which are prone to form a square plane structure from 1st and 2nd order transition metals, and anti-cancer properties targeted by ions, were prepared with sufficient their efficiency. Obtained experimental data showed that newly synthesized ligands and Cu, Pd, Ni complexes have cytotoxic and apoptotic effects on MCF-7 cells. In addition, it has been observed that metal complexes are more effective in MCF-7 cells than Schiff bases and cause apoptotic death by causing DNA damage.