Yeni kumarin ve benzofuran türevlerinin sentezi ve kolinesteraz izoenzimleri üzerine etkileri

Abstract

16 adet asetamit grubu içeren yeni kumarin türevleri (KA1-16) ile 38 adet üre grubu içeren yeni benzofuran türevleri (BF1-38) sentezlenmiş ve bu moleküllerin asetilkolinesteraz(AChE) ve bütirilkolinesteraz(BuChE) enzimleri üzerine etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bütün moleküller kolinesteraz enzimlerini inhibe etmiştir. Kumarin türevleri arasında en iyi inhibitör özelliği gösteren AChE için 2-(dietilamino)-N-(4-(2-okso-2H-kromen-3-il)tiyazol-2-il) asetamit (KA3, IC50=0.0431µM), BuChE için N-(4-(2-okso-2H-kromen-3-il)tiyazol-2-il)-2-((2-(pirolidin-1-il)etil)amino) asetamit bileşiğidir (KA12, IC50=2.352 µM). Benzofuran türevleri arasından ise en iyi inhibitör özelliğini AChE için 1-(4-(5-bromobenzofuran-2-il)tiyazol-2-il)-3-(2-florofenil) üre (BF25, IC50=3.85) bileşiği, BuChE için 1-(4-iodofenil)-3-(4-(5-nitrobenzofuran-2-il)tiyazol-2-il) üre (BF38, IC50=2.03µM) bileşiği göstermiştir. Elde edilen moleküllerin AChE ve BuChE enzimleri ile yapı-aktivite ilişkileri incelenerek, farklı sübstitüentlerin ve bağlanma pozisyonlarının enzim inhibisyonuna etkileri tartışılmıştır. Ayrıca moleküler modelleme çalışması yapılarak benzofuran tüevlerinin her iki enzim için en kararlı bağlanma pozisyonları belirlenmiştir. Sentezlenen son ürünlerin yapıları 1H NMR, 13C NMR, IR ve MS spektrumları ile doğrulanmıştır.

A series of 16 new coumarin derivatives (KA1-16) containing acetamide groups and series of 38 new benzofuran derivatives (BF1-38) containing urea group were synthesized and their inhibitory effects on AChe and BuChE were evaluated. All the synthesized compounds inhibited the cholinesterase enzyme activity. Among the coumarin derivatives, 2-(diethylamino)-N-(4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2-yl) asetamide (KA3, IC50=0.0431µM) for AChE, N-(4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2-yl)-2-((2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino) asetamide (KA12, IC50=2.352 µM) for BuChE found to be the most active one. Among the benzofuran derivatives, 1-(4-(5-bromobenzofuran-2-yl)thiazol-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)urea (BF25, IC50=3.85) for AChE, 1-(4-iodophenyl)-3-(4-(5-nitrobenzofuran-2-yl)thiazol-2-yl)urea (BF38, IC50=2.03µM) for BuChE was found to be the most active one. Structure–activity relationship analyses were investigated and the effects of different substituents and their binding positions on the enzyme inhibition were discussed. In addition, the most stable binding positions of benzofuran derivatives have been determined for both of enzyme by performing molecular modeling study. Structures of the synthesized final products were verified by 1H NMR, 13C NMR, IR and MS spectrometers.