Photobromination of (+)-camphene and efficient synthesis of novel camphene based compounds through suitable reactions = (+)-kamfenin fotobrominasyonu ve uygun reaksiyonlar yoluyla yeni kamfen temelli bileşiklerin etkili sentezi

Abstract

Terpenler, hayvanlarda, bitkilerde, bitki kısımlarında, deniz organizmalarında ve mantarlarda doğal olarak oluşan ikincil metabolitler olarak adlandırılan uçucu yağların ana bileşenleridir. Terpen bileşiklerinin her biri, yapılarında bu bileşiklere özgü ana yapı taşı olan (C5H8)n moleküler formülüne sahip bir izopren birimi [CH2=C(CH3)-CH=CH2] bulundurur. Terpenoidler ve terpen bazlı kimyasal bileşikler uzun yıllardır ilaç keşfi için tanımlanmakta ve test edilmektedir. Oldukça gelecek vaad eden terapötik etkiler gösterdikleri ve yeni tıbbi bileşikler için geniş bir kaynak oluşturdukları düşünülmektedir. Geleneksel olarak uzun zincirli terpen ve terpenoid bileşikleri birçok rahatsızlık için tedavi edici olarak kullanılmıştır. Araştırmacılar terpenlerin ve ekstraktlarının antikanser, anti-tümör, anti-inflamatuar, anti-oksidan ve anti-viral aktiviteler gibi potansiyel tıbbi özellikler gösterdiğini bildirmiştir. Terpen bileşiklerinin kanser hücrelerine ve tümörlere karşı güçlü direnç oluşturabilen ve aynı zamanda bağışıklık sistemini baskılayan özellikte olduğu gösterilmiştir. Monoterpenler, en fazla on karbon içerebilen iki izopren biriminden oluşur ve tüm monoterpenlerin her biri gül, narenciye ve üzüm gibi, kaynaklarına bağlı olarak farklı bir tada sahiptir. Birçok monoterpen bileşiği deniz kaynaklarından izole edilmiştir. Doğal izole edilmiş bileşikler olarak monoterpenler potansiyel bir tıbbi değere sahiptir. (1S,4R)-2,2-Dimetil-3-metilbisiklo[2.2.1]heptan (2), potansiyel lipid düşürücü ajan olarak yüksek terapötik ve tıbbi değerlere sahip, doğada oluşan ve kamfen 1 adı verilen monoterpenin bir izomeridir. Bu nedenle kardiyovasküler hastalıklar ve bunların türevleri için anti-viral, anti-tüberküloz, anti-oksidan, anti-bakteriyel ve anti-fungal aktiviteler gibi önemli biyoaktif özellikleri olan potansiyel bir adaydır. (+)-Kamfen (2)'nin bisiklik iskeleti, toksik olan brominasyon reaksiyonları yoluyla yeniden düzenleme ürünleri oluşturmak için kullanılır, ancak (+)-kamfen (2)'nin yeniden düzenlenmeyen türevleri biyolojik olarak aktiftir. 2009 yılında yapılan bir araştırmada, pulmoner inflamasyonun kamfen tarafından önemli ölçüde korunduğu tespit edilmiştir. 2011'deki başka bir çalışmada, kamfenin trigliseritler ve kolesterol düşürücü ajan olarak potansiyel umut verici özellikler gösterdiği, kardiyovasküler temelli sağlık tedavisi üzerinde büyük olumlu etkisi olduğu sonucuna varılmıştır. 2012 yılında gerçekleştirilen bir çalışmada ise kamfenin anti-inflamatuar ve ağrı kesici özellikler göstermesi nedeniyle önemli bir tıbbi ajan olduğu ortaya çıkmıştır. Kenevir terpenlerinde tıbbi bir bileşen olarak bulunan kamfen cilt rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılmasıyla da ayrı bir öneme sahiptir. Aynı şekilde (+)-kamfen (2), süperoksit ve hidroksil radikallerine karşı potansiyel radikal süpürücü aktiviteler gösterirken, in vitro TRAP, TAR ve TBARS analizlerinde daha güçlü özellikler gösterdiği bulunmuştur. Bu çalışma kapsamında , (+)-kampenin (2) bisiklik yapısının halka düzenleme eğilimi uygun yöntemle engellenmiş, ayrıca tekrarlanan Wagner-Meerwein yeniden düzenlemesi yoluyla bisiklik iskeletin onarılmasıyla yüksek verimde yeniden düzenlenmemiş mono-bromlu bileşikler üretilmiş ve mono-bromlu (+)-kampen 277'den önemli miktarda yeniden düzenlenmemiş optikçe aktif kiral bileşikler sentezlenmiştir. Ayrıca, yeniden düzenleme bileşiklerinden farklı reaksiyon koşulları ile yeniden düzenleme mono-bromlu bileşik 279, di-bromlu bileşik 276 ve tri-bromlu bileşikler 280-284 sentezlenmiştir. Bu çalışmada, (1S,4R)-2,2-dimetil-3-metilenbisiklo-[2.2.1]heptan (2)'nin yüksek sıcaklıkta farklı ışık şiddetlerinde brominasyonu ve yeniden düzenlenmeyen bileşiklerin karışımı olan 274 ve 275'in brominasyonu, moleküler brom ile CCl4 varlığında 650 watt ışıkta gerçekleştirilmiştir. Bileşik 274 ve 275 silikajel kolon kromatografisi yardımıyla saflaştırma işleminde Wagner-Meerwein yeniden düzenlemesi yoluyla tamamen yeniden düzenleme bileşiği 276'ya dönüştürüldü. Bileşik 276 THF varlığında t-BuOK ile muamele edildi, mono-bromobornen 279 elde edilirken düşük (0°C) ve yüksek (77°C) sıcaklıkta moleküler brom ile muamele edildiğinde sırasıyla 280 ve 281-284 elde edildi. Bunlara ek olarak bileşik 279, t-BuOK ve sodyum metal parçaları ile muamele edildiğinde bileşik 286 elde edildi. Bileşik 276 refluks sıcaklığında (+)-kamfen (2) yapısının yeniden düzenlenmesi için anilin ile muamele edildi ve yüksek verimle (%86) mono-bromlu bileşik 277, az miktarda (%14) bileşik 278 elde edildi. Bileşik 277 çok düşük sıcaklıkta (-15°C) moleküler brom ile etkileştirildiğinde yeniden düzenleme ürünü olan bileşik 285 elde edildi. Ayrıca, (1S,4R,E)-3-(bromometilen)-2,2-dimetilbisiklo-[2.2.1]heptan 277 bileşiğinin [Pd(PPh3)]4 varlığında beş farklı boronik asit ile Suzuki-Miyaura çapraz kenetleme reaksiyonu gerçekleştirildi ve yeniden düzenlenmeyen bileşikler 288, 290, 292, 294 ve 296 sentezlendi. Bileşik 277'nin sırasıyla NaOCH3 ve CuCN varlığında nükleofilik yer değiştirme reaksiyonu gerçekleştirildi ve yeniden düzenlenmeyen bileşikler 297 ve 298 sentezlendi. Bu çalışma kapsamında yeniden düzenleme aşamasında komşu grupların rolü tartışıldı. Mono-, di-, tri-bromlu yeniden düzenleme ve yeniden düzenleme olmayan ürünlerin oluşum mekanizması ve ayrıca sübstitüent grubun iskelet yeniden düzenlemesindeki rolü tartışıldı. Sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları, 1H NMR, 13C NMR, FTIR ile belirlendi ve bunlardan birkaçı, tam yapısal iskeleti tanımlamak amacıyla 19F NMR, COSY NMR, X-Ray kristalografisi ile de karakterize edildi. Sentezlenen tüm bileşiklerin polarimetri analizi, optikçe aktif izomerleri ayırt etmek için polarimetre cihazı yardımıyla ile yapıldı. Sübstitüe gruplarının yapısal iskelete bağlanmasını ele almak için birleştirme sabiti, koruma ve korumayı kaldırma etkileri tartışılmıştır. Bisiklik (+)-kamfenin brominasyon reaksiyonları sonucu Wagner-Meerwein yeniden düzenlemesi ile düzenleme ürünleri elde edildi ve bu ürünler klasik veya klasik olmayan karbokatyonlardan veya radikal oluşumundan türetilebilir. Bileşik 2'nin iskelet düzenlenmesi 650 watt ışık kullanılarak durduruldu ve radikalik brominasyon yoluyla yeniden düzenlenmeyen bileşikler 274 ve 275 elde edildi. Silikajel kolon kromatografisi ile saflaştırma sırasında ise klasik olmayan karbokatyon üzerinden norbornan yeniden düzenleme ürünü 276 elde edilirken piridin, anilin, DBU veya TEA varlığında monobromlu alkenler 277 ve 278 elde edildi. Bu tez temel olarak birçok tıbbi bileşik için başlangıç materyali olacak yüksek verimli mono-bromlu bileşiklerin sentezi için yeni bir tekniğin geliştirilmesine odaklanmıştır. Bu çalışmalar, yüksek verimli mono-bromlu bileşikler 276 ve 277'yi, (+)-kamfene (2) benzeyen bisiklik yapının yeniden düzenlenmesi yoluyla yeni bir teknikle sentezledi. Yüksek verimli mono-bromlu bileşiklerin sentezlenmesi için yeni yöntemin geliştirilmesi, gelecek yıllar için kamfenin bazı analoglarının sentezine yeni boyutlar katarak katkı sağlayacaktır. Başlangıç materyali 2 karaciğer ve kardiyovasküler hastalıklar için potansiyel lipid düşürücü maddelerden biridir. Ayrıca Piruvat kinazın bağlanma tarafı ile benzerlik gösteren 288, 290, 292, 294 ve 296 gibi bazı yeni kamfen bileşikleri ve bunların türevleri karaciğer kanseri için potansiyel ilaç olarak sentezlenmiştir. Önceki çalışmalarda organo-siyanür türevlerinin potansiyel antikanser ajanlar olduğu gözlenmiştir. (+)-Kamfenin ise lipit düşürücü bir ajan olduğu göz önünde bulundurularak gelecek araştırmalarda yan zincir ile siyanür grubunu bu doğal biyoaktif moleküle bağlayan potansiyel tıbbi değerler içerecek yeni türevlerin sentezi mümkün olabilecektir.

(1S,4R)-2,2-dimethyl-3-methylenebicyclo[2.2.1]heptane (2) is an isomer of naturally occurring mono-terpene called camphene 1 which has high therapeutic and medicinal values as potential lipid lowering agent. It is a potential candidate for cardiovascular diseases as well as their derivatives showing significant bioactive properties like anti-viral, anti-tuberculosis, anti-oxidant, anti-bacterial and anti-fungal activities. The bicyclic skeleton of (+)-camphene (2) is used to form rearrangement products via bromination reactions which are toxic, though non-rearrangement derivatives of (+)-camphene 2 are biologically active. In this thesis, the ring regulation tendency of bicyclic structure of (+)-camphene (2) was inhibited by suitable method, besides, high yield of non-rearrangement mono-brominated compounds were produced by the repair of bicyclic skeleton via repeated Wagner-Meerwein rearrangement and synthesized considerable amounts of non-rearrangement optically active chiral compounds from mono-brominated (+)-camphene 277. Additionally, rearrangement mono-brominated compound 279, di-brominated compound 276 and tri-brominated compounds 280-284 were synthesized from rearrangement compounds with different reaction conditions. In this study, the high temperature bromination of (+)-camphene (2) was carried out in presence of different light intensity and the mixture of non-rearrangement compounds 274 and 275 was obtained at 650 watt of light in presence of molecular bromine and CCl4 as a solvent. Compounds 274 and 275 were completely transformed into rearrangement compound 276 via Wagner-Meerwein rearrangement in presence of SiO2 in the purification process. Compound 276 was treated with t-BuOK in presence of THF at reflux temperature and mono-bromo bornene 279 was obtained which was treated with molecular bromine at low (0°C) and high (77°C) temperature and compounds 280 and 281-284 were synthesized respectively. Additionally, compound 279 was treated again with t-BuOK in presence of sodium metal and compound 286 was obtained. Compound 276 was treated with aniline for the reconstruction of the structure of (+)-camphene (2) at reflux temperature and high yield (86%) mono-brominated compound 277 was synthesized with small amount (14%) of compound 278. Compound 277 was treated with molecular bromine at very low temperature (-15°C) and rearrangement compound 285 was obtained. Furthermore, Suzuki-Miyaura coupling reaction of compound (1S,4R,E)-3-(bromomethylene)-2,2-dimethylbicyclo-[2.2.1]heptane (277) was carried out with five different boronic acid compounds in presence of [Pd(PPh3)]4 and non-rearrangement compounds 288, 290, 292, 294 and 296 were synthesized. Nucleophilic substitution reaction of compound 277 was performed and non-rearrangement compounds 297 and 298 were synthesized in presence of NaOCH3 and CuCN respectively. The structure of all synthesized compounds was determined by the 1H NMR, 13C NMR, FTIR and a few of them were characterized also by 19F NMR, COSY NMR, X Ray crystallography for addressing the exact structural skeleton. The polarimetry analysis of all the synthesized compounds was performed with polarimeter for their optical activity to distinguish the isomers. The coupling constant, shielding and de-shielding effects were discussed for addressing the connection of the substituent groups to the structural skeleton.